大唐年间妖魔横行,一小渔村因为饱受鱼妖之害请来道士(冯勉恒 饰)除妖,年轻驱魔人陈玄奘(文章 饰)前来帮忙却被误认为骗子,幸亏职业赏金驱魔人段小姐(舒淇 饰)帮助玄奘制服了鱼妖真身(李尚正 饰)。二人又在高家庄为制服猪妖猪刚鬣(陈炳强 饰) 而再次相遇,这次除妖没有成功 ,但是段小姐却对玄奘二见钟情。玄奘求助师父,得知除妖的办法是去找被压在五指山下的孙悟空(黄渤 饰)帮忙,于是他准备前往五指山,途中又遇到段小姐和手下五煞,段小姐连蒙带哄想与玄奘在一起却屡次遭拒,在四妹(周秀娜 饰)调教下想变得更有女人味却适得其反。二人决裂后玄奘独自上路,与此同时降魔师(释延能 饰)、天残脚、空虚公子(罗志祥 饰)也一同前往除妖。经过千辛万苦玄奘终于找到孙悟空,段小姐又再次出现并交给玄奘一件重要的东西,猪妖终于被降服,但是更大的危机又出现在了玄奘面前,原来孙悟空与传闻中不一样,玄奘的除魔之路能否继续?
孙悟空(周星驰 饰)护送唐三藏(罗家英 饰)去西天取经路上,与牛魔王(陆树铭 饰)合谋欲杀害唐三藏,并偷走了月光宝盒,此举使观音萌生将其铲除心思,经唐三藏请求,孙悟空被判五百年后重新投胎做人赎其罪孽。五百年后孙悟空化身强盗头头至尊宝(周星驰 饰)。当遇见预谋吃唐僧肉的妖怪姐妹蜘蛛精春三十娘(蓝洁瑛 饰)和白骨精白晶晶(莫文蔚 饰)时,因为五百年前孙悟空曾与白晶晶有过一段恋情,至尊宝与她一见钟情,但因菩提老祖(刘镇伟 饰)将二人妖怪身份相告,至尊宝带领众强盗开始与二妖展开周旋,过程中,白晶晶为救至尊宝打伤春三十娘,自己也中毒受伤,为了救白晶晶,至尊宝去找春三十娘,遭白晶晶误会,绝望自杀,至尊宝开始用月光宝盒以期使时光倒流。