清末,沧州郎中喜来乐常以奇招怪法治病。京城靖王爷的格格被太医王天和判为绝症,喜来乐被拉至京城将她救活。药铺一笑堂搬至京城,名声大噪。王太医嫉恨,千方百计谋害喜来乐。喜来乐徒弟德福偷穿皇上赏赐的黄马褂,王天和借题发挥将师徒打入死牢。曾被喜来乐搭救、后考中进士在刑部为官的田魁出手相救。与喜来乐互有情意的饭馆食为天老板赛西施,因喜来乐惧内不能迎娶自己而心灰意冷,与田魁发展起关系。戊戌变法失败,田魁为求自保出卖了庇护维新派人士鲁正明的喜来乐。喜来乐狼狈逃回沧州。鲁正明自杀未遂,朝廷命喜来乐救治其以审问。鲁正明求喜来乐将自己药死,喜来乐在极度矛盾中下了药,但自己也被问罪。关键时刻,喜夫人将家托付赛西施,顶罪赴了九泉。但喜家仍被发配边地。民国初年,喜来乐与赛西施回到京城。王天和得了怪病气息奄奄,跟班卢忠肯求喜来乐救其一命。喜来乐出于仁义,怀复杂心情开了药方。但王天和无颜饮咽,将药碗打翻在地,羞愤死去。
清末,沧州民间神医喜来乐因得罪朝廷权贵,被流放东北。时至庚子年八国联军入侵北京,喜来乐又被卷入时代的漩涡中。侵略者水土不服身染怪病,西医束手无策,喜来乐的死对头向洋鬼子举荐其当军医。但他不愿当汉奸,故而出逃以致身陷匪巢,却意外受到匪首之女金山娇的青睐。这个忠肝义胆女强人,给喜来乐的命运带来了巨大的改变,因为喜来乐,她闯皇城、入军营、劫法场,又随其到西安为太后和皇上治病。期间她与已成为喜来乐正室夫人的赛西施发生摩擦,最终由抵触到接受。国难当头,宫廷的内斗却并没有终止,喜来乐身处党争之中,左右为难。凭借精湛的医术和智慧,他在慈禧、光绪、袁世凯、侵略者面前最终坚强地活了下来。最后,侵略者撤军,太后和皇上先后辞世,袁世凯等军阀掀开中国战乱的序幕。喜来乐对大清国彻底厌烦和绝望,他带领全家再次避往关东。